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                    科研進展

                    武漢病毒所羅敏華團隊在人巨細胞病毒致神經損傷機制方面取得新進展

                    來源: 時間:2023-02-24
                    近日,國際學術期刊《PLOS Pathogens》在線發表了中國科學院武漢病毒研究所羅敏華團隊的最新研究成果,論文題為“Human cytomegalovirus pUL97 upregulates SOCS3 expression via transcription factor RFX7 in neural progenitor cells”(《人巨細胞病毒的pUL97通過調控轉錄因子RFX7而上調神經干細胞中SOCS3的分子機制》)。該工作揭示了人巨細胞病毒(Human Cytomegalovirus,HCMV)感染導致胎腦損傷的一種新機制。
                    先天性HCMV感染是引起新生兒中樞神經系統發育損傷最常見的感染性病因。先天性HCMV感染中最主要的靶細胞是位于腦室區和腦室下區的神經前體細胞(neural progenitor cell,NPC)。NPCs在神經發生過程中首先產生神經元,隨后在膠質細胞發生過程中產生膠質細胞;NPCs 的分化伴隨神經元從室管膜下區向大腦皮層遷移形成 I~VI 層腦皮質結構。這個過程受到細胞內外多種信號通路的協調控制,確保胎腦結構及功能網絡的有序發育。其中,IL-6細胞因子家族可以通過激活JAK/STAT3通路調控NPCs的自我更新和分化,在決定NPC細胞命運上有著至關重要的作用。
                    羅敏華團隊前期建立了最接近臨床的先天性HCMV感染的NPCs細胞模型?;谠撃P偷难芯堪l現HCMV感染NPCs過程中上調IL-6/JAK/STAT3信號通路的負調控蛋白SOCS3的表達。通過病毒蛋白篩選發現pUL97是引起SOCS3表達上調的病毒因子。對pUL97相互作用宿主蛋白的蛋白質組學分析鑒定了參與調控SOCS3表達的宿主轉錄因子regulatory factor X 7 ( RFX7 )。在NPCs中敲降UL97或RFX7表達均能阻斷HCMV感染誘導的SOCS3上調。通過啟動子-熒光素酶活性試驗,發現pUL97的激酶活性和RFX7為SOCS3上調所必須,且在NPCs中表達UL97或感染HCMV,RFX7的磷酸化水平都會增加,表明pUL97誘導RFX7磷酸化以驅動SOCS3轉錄激活。進一步探索了SOCS3異常表達對神經發育的影響。在NPCs中持續過表達SOCS3可影響干細胞多能性,并抑制NPCs增殖和遷移;在小鼠胎腦發育過程中,SOCS3的過表達則導致NPCs成熟及遷移缺陷,影響胎腦發育。
                    該研究揭示了HCMV感染引起神經發育異常的一種新調控機制:HCMV感染誘導的SOCS3可抑制正常水平的IL-6細胞因子家族介導的信號通路,導致NPCs增殖和遷移缺陷,從而影響胎腦發育,為進一步探討先天性HCMV感染致胎腦畸形機制提供系新思路。
                    武漢病毒所博士生王冼章,武漢病毒所-廣州市婦女兒童醫療中心聯合博士后溫樂為共同第一作者;武漢病毒所羅敏華研究員,姜旋博士,上海市公共衛生臨床中心程漢副研究員為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金的資助。

                    論文鏈接: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1011166

                    圖示:HCMV感染NPCs上調SOCS3分子機制模式圖

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